Từ phải sang: Cây Táo gai và Cây Dừa cạn. Nguồn: Nature.com
Mọc trong những khu rừng ẩm ướt, đặc biệt là từ Quebec đến Florida, miền Tây Texas và Minnesota, Táo ma – Podophyllum peltatum từ lâu đã được người da đỏ Mỹ sử dụng để tẩy giun, làm thuốc xổ. Sang thế kỷ 19, nhiều nhà khoa học đã biết chiết tách các chất trong cây Táo ma để điều trị sùi mào gà, ung thư da,… Tuy nhiên phải đến năm 1952 khi Jonathan Hartwell – Trưởng bộ phận nghiên cứu sản phẩm thiên nhiên của Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) thực hiện phân tích cấu trúc hóa học của dịch chiết từ cây và thử nghiệm trên mô hình khối u của chuột, thì Podophyllotoxic – thành phần chính của cây Táo ma, mới được biết đến rộng rãi về khả năng chống ung thư. Podophyllotoxin là tiền thân của nhóm hợp chất điều trị ung thư Podophyllins, trong đó có Etoposide – thuốc điều trị ung thư tinh hoàn, ung thư phổi tế bào nhỏ, bệnh bạch cầu không dòng lympho và u lympho không Hodgkin. Hiện nay Etoposide vẫn là một trong những thuốc phổ biến nhất trong điều trị ung thư di căn trên thị trường và được WHO liệt vào danh sách những thuốc an toàn và hiệu quả nhất dành cho sức khỏe.
Cuộc tổng sàng lọc của NCI
Cùng thời điểm đó, các nhà nghiên cứu ở Canada và Mỹ làm việc độc lập đã tìm hiểu về cây Dừa cạn – Catharanthus roseus ở Madagascar dựa trên tác dụng dân gian trong điều trị tiểu đường. Khi thử nghiệm trên động vật, họ đã phát hiện và phân lập hơn 70 loại alkaloid (hợp chất thiên nhiên gốc Nito) khác nhau, nhiều trong số đó có hoạt tính ngăn chặn sự phân chia tế bào ung thư. Hai loại tốt nhất – vinblastine và vincristine đã được phát triển trở thành thuốc hóa trị và đưa ra thị trường vào những năm 1960. Kết hợp với các thuốc khác, vinblastine được sử dụng để điều trị bệnh Hodgkin và một số loại ung thư khác. Vincristine điều trị bệnh bạch cầu cấp tính.
Những thành công trong nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên đã thúc đẩy NCI mở rộng Trung tâm Dịch vụ Quốc gia Hóa trị Ung thư – vốn đang chỉ phân tích các hợp chất đã được biết đến, khởi động dự án quy mô lớn chưa từng có nhằm sàng lọc hợp chất thiên nhiên trong điều trị ung thư vào năm 1960. Trong 22 năm, các mẫu thực vật đã được Bộ Nông nghiệp Mỹ thu thập theo thỏa thuận với NCI, bao gồm cả việc thu thập có chủ đích và ngẫu nhiên – 35.000 loại thực vật, 114.000 dịch chiết đã được sàng lọc hoạt tính chống khối u và thử nghiệm tác dụng trên tế bào ung thư dòng L1210 và P388 của chuột.
Dấu ấn đáng kể nhất trong cuộc tổng sàng lọc này đến vào năm 1962, khi nhà thực vật học người Mỹ Arthur Barclay đã thu thập vỏ cây và các mẫu khác từ cây thủy tùng Thái Bình Dương. TS. Monroe E.Wall và Mansukh Wani (người trước đó đã tìm thấy Camptothecin – hợp chất điều trị ung thư có trong rễ và vỏ cây hỷ thụ - Camptotheca acuminate từ Trung Quốc), theo hợp đồng với NCI với Research Triangle Institute tại Bắc California, đã phát hiện dịch chiết từ cây này có độc đối với tế bào và phân lập được hợp chất hoạt tính này từ vỏ cây, đặt tên là Paclitaxel (thường được biết đến với tên thương mại là Taxol). Những thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ tác dụng tích cực của Taxol lên các loại ung thư vú di căn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi tiến triển, u ác tính và u lympho,… Năm 1993, Taxol đã được phê duyệt trong điều trị ung thư và đến nay, khoảng 55% bệnh nhân ung thư buồng trứng ở Mỹ đang điều trị bằng Taxol. Ngoài Taxol, từ năm 1961 đến 2014, có 12 hợp chất khác từ thực vật được cấp phép như thuốc điều trị ung thư. Nhờ vậy, sau khi chương trình kết thúc, NCI đã khởi động một chương trình sàng lọc mới, tìm kiếm dịch chiết ở cả thực vật, động vật và vi sinh vật; đồng thời thử nghiệm tác động lên 60 dòng tế bào ung thư ở người.
Mô hình tiếp cận liên ngành dược liệu học
Hầu hết các hợp chất điều trị ung thư đều xuất phát từ các loại thực vật từ lâu đã được biết đến với công dụng chữa bệnh trong y học cổ truyền. Tỷ lệ 25 – 28% các loại thuốc tây y có nguồn gốc trực tiếp và gián tiếp từ thực vật đã chứng tỏ tiềm năng dược liệu khổng lồ của thực vật, vốn đã được biết đến hơn 5.000 năm nay.
Kho tàng y học cổ truyền phong phú của các nước trên thế giới, đặc biệt là Ấn Độ và Trung Quốc đã lưu trữ nhiều bài thuốc dân gian dưới dạng sắc, ngâm, bột, đắp,… có hiệu quả thực sự. Nhưng phải sang đầu thế kỷ 19, sau khi phụ tá dược sĩ người Đức Friedrich Sertürner lần đầu tiên phân lập được morphine từ cây thuốc phiện thì chúng ta mới biết được rằng các hợp chất hoạt tính trong thực vật mới là tác nhân chữa bệnh thực sự, từ đây dẫn đến xu hướng phân lập codeine từ thuốc phiện, cocaine từ Coca, digitoxin được chiết tách từ Digitalis purpurea và Digitalis lanata để điều trị bệnh tim và chống ung thư,…
Phát hiện các chất có nguồn gốc thực vật đã được phát triển trong suốt 200 năm qua nhờ những tiến bộ về chuyên môn và kỹ thuật đa dạng để xác định các hợp chất hoạt tính. Quá trình thường bắt đầu với việc một nhà thực vật học, thực vật dân tộc học, dược lý dân tộc học hoặc sinh thái học thu thập và xác định các thực vật mà họ quan tâm, thường là các loại từng được biết đến với công dụng chữa bệnh nhưng chưa được phân lập các hợp chất hoạt tính, và bao gồm cả việc thu thập ngẫu nhiên cho một chương trình sàng lọc lớn như của NCI.
Sau đó, nhà hóa thực vật sẽ thực hiện chiết tách dịch từ thực vật, đưa chất chiết này trải qua quá trình sàng lọc sinh học và bắt đầu cô lập, đặc tính hóa các hợp chất hoạt tính. Sinh học phân tử trở nên rất quan trọng trong khám phá cây thuốc thông qua việc xác định và thực hiện các xét nghiệm sàng lọc thích hợp hướng tới mục tiêu phân tử có liên quan đến dược lý. Như đối với trường hợp của Taxol, các nhà khoa học đã phát hiện được cơ chế Taxol tác động lên tế bào ung thư thông qua cách bám vào ống vi thể, ức chế quá trình depolyme hóa, bền hóa ống vi thể. Kết quả, ống vi thể không thể thực hiện được chức năng sinh học dẫn đến tế bào không thể tiến vào kỳ giữa của nguyên phân, kéo dài quá trình phân bào, và dẫn đến cái chết chết theo kiểu hiệu ứng domino của tế bào.
Sự kết hợp các lĩnh vực này đã tạo ra cách tiếp cận liên ngành được gọi là dược liệu học –– ngành khoa học nghiên cứu các phân tử hợp chất tự nhiên có thể dùng làm thuốc chữa bệnh hoặc cải thiện các chức năng khác.
Tuy vậy, việc chuyển đổi từ hợp chất tự nhiên thành thuốc chữa bệnh chưa bao giờ là dễ dàng. Quá trình khám phá và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên ước tính mất trung bình 10 năm và chi phí hơn 800 triệu USD, phần lớn thời gian và tiền bạc bị lãng phí cho các ứng viên tiềm năng đã bị loại trong quá trình thực hiện. Trong thực tế, người ta ước tính chỉ 1/5.000 chất dẫn (lead compound) có thể thành công vượt qua vòng thử nghiệm lâm sàng và được chấp thuận sử dụng.
Xác định chất dẫn chỉ là bước đầu tiên trong quá trình phát triển thuốc. Tối ưu hóa – tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với sự thay đổi ở cấu trúc nhằm cải thiện hoạt tính, chọn lọc và ít độc tính, phát triển – tối ưu hóa con đường tổng hợp ở quy mô lớn, thay đổi các tính chất dược động học và bào chế với mục đích thích hợp dùng làm thuốc; và thử nghiệm lâm sàng sẽ tốn thời gian đáng kể. Sự phức tạp hơn so với các phương pháp phát triển thuốc khác đã khiến nhiều công ty dược phẩm loại bỏ hoặc thu hẹp quy mô nghiên cứu này. Thậm chí ngay tại NCI, quỹ tài trợ đã được tái phân bổ cho các sáng kiến mới về cải thiện chẩn đoán và phòng ngừa, đồng thời đình chỉ các hợp đồng thu thập thực vật – vốn hoạt động 20 năm nay ở châu Mỹ, Phi, Madagascar và Đông Nam Á.
***
Các nhà dược liệu học, hóa thực vật và các nhà khoa học nghiên cứu sản phẩm thiên nhiên khác sẽ cần cố gắng hơn nữa để cải thiện chất lượng và số lượng các hợp chất, đưa nó bước vào vòng phát triển thuốc và đuổi kịp tốc độ khám phá của các cách tiếp cận khác. Bởi các sản phẩm tự nhiên vẫn là nguồn cung dồi dào với sự đa dạng hóa học, làm cơ sở cho việc thiết kế thuốc hợp lý. Với ưu điểm này, dược liệu học sẽ tiếp tục giữ một vai trò quan trọng trong ngành khoa học dược phẩm hiện đại.
Minh Thuận tổng hợp