Liệu pháp chống quá trình tạo mạch máu (Anti – angiogenesis) trong điều trị ung thư

Khái niệm  Anti – angiogenesis được đề xuất bởi Judah Folkman vào năm 1971. Tuy nhiên, mãi đến năm 2004, thuốc chống quá trình tạo mạch máu đầu tiên - bevacizumab – mới được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn trong điều trị ung thư ruột kết giai đoạn cuối. Tiếp đó, nhiều nghiên cứu lý thuyết và thử nghiệm lâm sàng cho thấy Anti – angiogenesis đem lại tiềm năng lớn trong điều trị ung thư.

Anti – angiogenesis là gì?

Angiogenesis là quá trình tạo mạch máu mới từ những mạch máu có trước đó. Các mạch máu cung cấp máu, đảm bảo sự sống cho hàng tỉ tế bào trong cơ thể. Một khối u bắt đầu với một tế bào sẽ trở thành tế bào ung thư và phân chia tăng nhanh về số lượng. Giai đoạn đầu, các tế bào này sử dụng các mạch máu gần nó, nhưng khi khối u phát triển, các tế bào phía trung tâm sẽ ngày càng xa nguồn cung cấp máu. Để tiếp tục lớn lên, xâm chiếm mô lân cận, lan ra các cơ quan khác trong cơ thể (quá trình di căn), khối u cần có thêm nhiều mạch máu mới, nếu không, nó không thể phát triển hơn 2mm3.

Ý tưởng ngăn cản khối u tiếp xúc với nguồn cung cấp máu để “bỏ đói” (starve) nó là nền tảng của Anti – angiogenesis.

Khối u và mạch máu mới hỗ trợ nhau phát triển như thế nào?

Các tế bào ung thư có khả năng tiết ra các chất hóa học (như angiogenin, nhân tố tăng trưởng mạch máu nội mô (vascular endothelial growth factor - VEGF), nhân tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor - FGF)…) kích thích quá trình tạo mạch máu mới. Một khi các mạch máu mới được hình thành, chúng mang dinh dưỡng đến giúp khối u phát triển. Đồng thời, các tế bào khối u giải phóng tín hiệu hóa học trực tiếp vào dòng máu. Điều này khiến ngày càng nhiều mạch máu mới và tế bào khối u mới được tạo ra.

Các receptor của nhân tố tăng trưởng mạch máu nội mô (VEGF hay VEGF-A) gồm VEGFR1 (Flt1) và VEGFR2 (Flk1 hay KDR) – được biểu hiện trên bề mặt các tế bào máu nội mô. VEGFR2 được cho là chất điều hòa chính trong hình thành mạch máu mới, phân bào tế bào nội mô và điều chỉnh tính thấm của vi mạch; trong khi đó VEGFR1 dường như không tạo ra được tín hiệu phân bào đáng kể. Tuy vậy, VEGFR1 đóng vai trò quan trọng đối với sự tăng trưởng khối u và quá trình di căn, bao gồm sự cảm ứng emzyme MMPs (matrix metalloproteinases), tPA (tissue plasminogen activator) và uPA (urokinase-type plasminogen activator).

Bevacizumab (BEV) kết hợp với VEGF ngăn cản hình thành phức hợp VEGF – VEGFR1 và VEGF – VEGFR2. Tín hiệu cần thiết để hoạt hóa các quá trình tạo mạch máu mới, tăng sinh, di căn và tồn tại của tế bào ung thư không được sinh ra và do đó các quá trình trên đều ngừng lại.

Hoạt động của thuốc chống quá trình tạo mạch máu

Bằng phương thức nhắm tới các mạch máu cung cấp máu cho tế bào ung thư, thuốc chống quá trình tạo mạch máu ngăn cản khối u phát triển và làm u teo nhỏ lại. Mỗi loại thuốc lại có cơ chế tác động riêng.

Một trong những protein đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo mạch máu là VEGF. Ở điều kiện sinh lý bình thường, protein này sinh ra với lượng hạn chế, tuy nhiên, tế bào ung thư có khả năng sản xuất VEGF và giải phóng ra môi trường xung quanh. VEGF gắn với VEGF receptor (VEGFR) trên bề mặt các tế bào nội mô gần đó, phát ra tín hiệu hoạt hóa quá trình tạo mạch máu mới. Bevacizumab (BEV) (kháng thể đơn dòng tạo ra trong phòng thí nghiệm) hoạt động như một chất ức chế, nó gắn với VEGF, ngăn cản VEGF kết hợp VEGFR. Một số thuốc khác như sunitinib, sorefenib lại gắn trực tiếp với VEGFR, ngăn cản receptor này hoạt động và kết quả là mạch máu mới không được hình thành.

Khác biệt giữa tác dụng của thuốc chống quá trình tạo mạch máu và các liệu pháp điều trị ung thư khác

Như hóa trị, Anti – angiogenesis là liệu pháp điều trị hệ thống (systemic therapy). Tuy nhiên, về cơ bản, so với thuốc sử dụng trong hóa trị, các thuốc chống quá trình tạo mạch máu không gây hại cho tế bào bình thường nên gây ít tác dụng phụ hơn. Một số tác dụng phụ đã được quan sát như tăng huyết áp, chảy máu đường tiêu hóa, phát ban, mệt mỏi…

Trong một số trường hợp như ung thư thận, liệu pháp Anti – angiogenesis cho hiệu quả tốt hơn hóa trị. Trong nhiều trường hợp khác, kết hợp Anti – angiogenesis với hóa trị hoặc xạ trị cho kết quả tích cực hơn việc sử duy nhất một liệu pháp.

Các nghiên cứu đang xem xét nhiều khía cạnh liên quan đến các loại thuốc chống quá trình tạo mạch máu. Hiểu rõ về các loại thuốc này có thể mở ra những cơ hội mới điều trị ung thư trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:

1. American Cancer Society, “Anti-angiogenesis Treatment - The search for better cancer drugs”, Accessed August 2010.

2. Belal Al-Husein, Maha Abdalla, Morgan Trepte, David L. DeRemer and Payaningal R. Somanath, “Anti-angiogenic therapy for cancer: An update”, Pharmacotherapy, 2012 December; 32(12): 1095–1111. doi: 10.1002/phar.1147

3. Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick, “Bevacizumab”, Nature Reviews Drug Discovery 3, 995-996 (December 2004) | doi:10.1038/nrd1601.

Dịch giả Nguyễn Ngọc Nam